五月份环形RNA研究进展

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声 明

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        五月已经结束，这一月份里环形RNA研究报道总体保持稳定，针对特定环形RNA的机制研究有所增加，传统的疾病相关性环形RNA筛选与鉴定的报道也继续保持，还有一些环形RNA相关的综述文章。由于之前经常遇到下个月还在公布上个月的发表文章（PubMed数据库更新有几天的延迟），因此导致之前很多次月内总结均漏掉了几篇尚未公布的文章，但由于发表时间为上个月，也就没在公布日所在的月份中体现，致使漏掉个别相关的文章。从本月起，我们将严格限定检索时间段，迟后公布的一并纳入下个月的汇总中。本次汇总以PubMed检索为主，以“circular RNA”为主要检索词，汇总时间自5月1日0时至5月31日20时，过了该时间段的新公布的论文均纳入六月份的汇总中，以最终实现相邻月份间汇总的无缝衔接。

1. 曹雪涛院士Hepatology杂志发表环形RNA研究文章

        5月18日，国际肝脏学杂志顶尖Hepatology杂志在线发表了曹雪涛院士的研究论文，介绍肝癌中环形RNA的研究工作，介绍发现了环形RNA CircMTO1通过竞争性结合miR-9抑制肝细胞癌增殖[1]。曹雪涛院士和第二军医大学于益芝教授为共同通讯作者。

        本文发现circMTO1在HCC中表达特征非常显著，且与肿瘤的预后相关性很强，具有非常重要的临床研究和应用价值。本文提出的分子机制证据充分，论证严谨。本文发现的circMTO1竞争性结合miR-9的分子机制模型经过了反复的论证，RIP实验和FISH实验非常有力的支持了circMTO1竞争性结合miR-9的结论，后续在细胞和动物模型的实验也很好的支持了circMTO1通过竞争性结合miR-9发挥对肿瘤的影响的假设。本文所展示的实验结果严谨而有力，不拖泥带水，简洁明了而又强有力的论证了所提出的机制模型，在已发表的miRNA Sponge功能模型的文章中也是比较难得的。清晰有力的逻辑论证也是本文的一大亮点，这也是高水平杂志能认可该工作的一个重要原因。

图1 circMTO1在HCC病人标本中明显下调（来自[1]）

2. 环形RNA MFACR竞争性结合miR-652-3p抑制MTP18的翻译

        5月12日，Nature子刊Cell Death & Differentiation杂志在线发表了青岛大学医学院李培峰教授和中国医学科学院北京阜外医院张宇辉为共同通讯作者的文章，介绍发现环形RNA MFACR通过竞争性结合miR-652-3p抑制MTP18的翻译，进而抑制线粒体分裂并影响细胞凋亡作用，最终在人类心脏疾病中发挥作用[2]。

        本文首先发现了心肌梗死（MI）标本中MTP18过表达，又通过预测分析和实验验证，找到miR-652-3p通过结合MTP18的3’UTR序列并进一步证明了miR-652-3p与MI中线粒体分裂和细胞凋亡的关系。miRNA Sponge是环形RNA的重要功能模型，于是作者继续寻找能竞争性结合miR-652-3p的环形RNA，首先基于数据库检索，找出MI特异性变化的环形RNA，然后通过PCR验证，最终发现了MFACR。最后实验结果表明在心肌缺血再灌注模型中MFACR通过竞争性结合抑制了miR-652-3p，而miR-652-3p通过结合MTP18的mRNA并抑制其翻译过程，MTP18蛋白则促进线粒体分裂和细胞凋亡作用，在心肌梗死中发挥重要作用[2]。本文的思路与绝大多数环形RNA研究的思路不同，先是找到了疾病相关的蛋白，然后又找到了对应的调控miRNA分子，最后才预测和鉴定到环形RNA。

图2 MFACR竞争性结合miR-652-3p在心肌梗死中发挥作用（来自[2]）

3. Oncotarget杂志发表多篇环形RNA文章

环形RNA 作为新型的乳腺癌诊断标志物

        4月21日，Oncotarget杂志在线发表了南京医科大学王建明教授为通讯作者的文章，介绍一项在乳腺癌中开展的环形RNA差异表达分析，验证及疾病相关性分析的工作[3]。

        本中作者共鉴定到1155种差异表达的环形RNA，其中715种上调。进一步鉴定后表明 hsa_circ_103110、 hsa_circ_104689 和hsa_circ_104821明显上调，而hsa_circ_006054、 hsa_circ_100219和 hsa_ circ_406697明显下调。最后在疾病相关性分析中发现联合 hsa_circ_006054、hsa_circ_100219 和 hsa_circ_406697后ROC曲线的AUC值能达到0.82，可作为有效的乳腺癌疾病诊断标志物[3]。

图3 三种环形RNA联合作为乳腺癌诊断标志物（来自[3]）

下咽鳞状细胞癌中差异表达环形RNA鉴定分析

        4月27日，Oncotarget杂志在线发表了山东大学齐鲁医院耳鼻喉科潘新良主任和雷大鹏主任为共同通讯作者的文章，介绍一项在下咽鳞状细胞癌中环形RNA的研究工作[4]。

        作者通过环形RNA芯片在4例下咽鳞状细胞癌（HSCC）和对应的癌旁组织中筛选分析差异表达的环形RNA，共得到2392种差异表达的环形RNA，其中1304种为上调。接下来作者又在32例标本中验证了所筛选到的差异最大的各10种环形RNA。作者也针对这些差异表达的环形RNA进行了竞争性结合miRNA预测和通路预测分析。

图4 下咽鳞状细胞癌中差异表达的环形RNA（来自[4]）

鉴定受c-Myc调控的环形RNA

        5月10日，Oncotarget杂志在线发表了四川大学华西医院刘伦旭主任和彭勇医生为共同通讯作者的文章，介绍一项分析鉴定受c-Myc调控的环形RNA的工作[5]。

        本中作者用到了一种携带四环素抑制元件（Tet-off）的EB病毒感染的B淋巴细胞瘤细胞株：P493-6。在P493-6细胞中添加四环素处理72h能明显降低c-Myc的mRNA水平。在该体系中作者基于芯片法筛选受到c-Myc调控的差异表达环形RNA，共筛选到561种明显差异的环形RNA，其中309种为上调。接着随机挑选了8种进行了定量PCR分析，接下来也做了一些竞争性结合miRNA和通路的预测分析[5]。

图5 受c-Myc调控的环形RNA通路分析（来自[5]）

4. 胃癌中环形RNA研究

        5月23日，Cancer Medicine杂志在线发表了宁波大学医学院郭俊明教授为通讯作者的文章，介绍胃癌中系统分析环形RNA表达情况及与临床症状对应关系的工作[6]。

        作者基于芯片法，筛选到308种差异表达的环形RNA，其中107种上调。作者还发现hsa_circ_0014717在冻融实验和孵化实验中均可稳定存在[6]。

图6 胃癌中差异表达环形RNA分析（来自[6]）

5. 肝细胞癌中环形RNA研究

        5月11日，Journal of Clinical Laboratory Analysis杂志在线发表了宁波大学医学院胡耀仁主任为通讯作者的文章，介绍发现在肝细胞癌中环形RNA作为疾病诊断标志物的价值[7]。

        本文作者集中探索了已报道的在肝细胞癌中低表达的环形RNA hsa_circ_0003570在肝细胞癌细胞株和病人标本中的表达情况及与疾病相关性的分析。结果表明hsa_circ_0003570的低表达与肿瘤直径，分化状态，血管生成，Barcelona肝癌分级，淋巴结转移，血清甲胎蛋白水平等指标明显相关，在慢性肝炎，肝硬化和肝癌中的表达特征差别非常明显[7]。

图7 hsa_circ_0003570在肝细胞癌中的临床价值（来自[7]）

6. 高血压相关环形RNA鉴定

        5月23日，Clinical and Experimental Hypertension杂志在线发表了中国医学科学院北京阜外医院Cai Jun为通讯作者的文章，介绍分析了高血压相关环形RNA的分析和研究[8]。

        本中作者基于芯片分析，筛选高血压特异性变化的环形RNA，共得到差异表达的环形RNA 59种，其中46种为高表达。基于定量PCR鉴定，通路分析等，最终最终认为环形RNA hsa-circ-0005870低表达与高血压有关[8]。

图8 高血压患者hsa-circ-0005870低表达（来自[8]）

7. 环形RNA研究综述

环形RNA作为肿瘤标志物的优势与潜力

        5月23日，Molecular Cancer杂志在线发表了中南大学武明花教授为通讯作者的综述文章，分析了环形RNA在肿瘤中作为疾病标志物的优势和潜力[9]。文中作者简要概括了环形RNA的基本特征，功能模型，重点汇总了已报道的胃癌，肝细胞癌，肺癌，结肠癌和白血病中疾病特异性环形RNA及其在所对应的疾病中的主要表现[9]。

环形RNA功能研究进展

        5月10日，Experimental Biology and Medicine杂志发表了国立台湾成功大学Shaw-Jenq Tsai为通讯作者的文章，汇总介绍了环形RNA的主要研究进展[10]。

8. 其他环形RNA报道 

非编码RNA与阿尔兹海默症

        5月19日，最新一期的Advances in Experimental Medicine and Biology丛书第978卷发表了主题为Advances in Experimental Medicine and Biology的一期，其中Rotem Maoz、Benjamin P. Garfinkel和 Hermona Soreq共同撰写了其中的一个章节，系统汇总了与阿尔兹海默症相关的非编码RNA，其中涉及到了环形RNA。

预印本杂志bioRxiv发表环形RNA相关报道

        5月15日预印本杂志bioRxiv发表了中科院遗传发育所梁承志研究员和Yu hua为共同通讯作者的报道，介绍他们的一项水稻转录组分析研究，其中也分析了环形RNA的情况。

        5月18日预印本杂志bioRxiv发表了美国西奈山医学院Nicholas K. Akers和Bojan Losic为共同通讯作者的报道，介绍他们开发的一个可有效分析RNA-seq测序结果中嵌合序列的软件工具包STAR，该工具可用于环形RNA的分析。

参考文献：

1. Han, D., et al., Circular RNA MTO1 acts as the sponge of miR-9 to suppress hepatocellular carcinoma progression. Hepatology, 2017.

2. Wang, K., et al., Circular RNA mediates cardiomyocyte death via miRNA-dependent upregulation of MTP18 expression. Cell Death Differ, 2017. 24(6): p. 1111-1120.

3. Lu, L., et al., Identification of circular RNAs as a promising new class of diagnostic biomarkers for human breast cancer. Oncotarget, 2017.

4. Cao, S., et al., Novel circular RNA expression profiles reflect progression of patients with hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Oncotarget, 2017.

5. Gou, Q., et al., Profiling and bioinformatic analysis of circular RNA expression regulated by c-Myc. Oncotarget, 2017.

6. Shao, Y., et al., Global circular RNA expression profile of human gastric cancer and its clinical significance. Cancer Med, 2017.

7. Fu, L., et al., Decreased expression of hsa_circ_0003570 in hepatocellular carcinoma and its clinical significance. J Clin Lab Anal, 2017.

8. Wu, N., L. Jin, and J. Cai, Profiling and bioinformatics analyses reveal differential circular RNA expression in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens, 2017: p. 1-6.

9. Meng, S., et al., CircRNA: functions and properties of a novel potential biomarker for cancer. Mol Cancer, 2017. 16(1): p. 94.

10. Hsiao, K.Y., H.S. Sun, and S.J. Tsai, Circular RNA - New member of noncoding RNA with novel functions. Exp Biol Med (Maywood), 2017: p. 1535370217708978.

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